密封完整性测试仪验证方法有哪几种

2022-03-15 10:07

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化学药品注射剂仿制药质量与疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）中，稳定性研究技术要求中提到：“稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其它时间点可采用容器密封性替代。容器密封性可采用物理完整性方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。"

在产品生命周期中不同阶段对CCIT的要求。实际生产和操作过程中如何满足这些要求呢？目前市场上有哪些方法可供选择？不同的产品如何选择合适的检测方法呢？本篇将围绕这些内容展开进一步的讨论。

1、常见的容器密封完整性验证方法主要有如下几种：

1.1 微生物侵入实验法验证密封完整性：

往产品容器内灌入培养基并按常规方式压塞，轧盖，灭菌后冷却备用。将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度的运动菌液中，如大肠埃希菌，铜绿假单胞菌或粘质沙雷菌，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。

1.2 饱和盐水法测试密封性：

有些产品可以做盐水渗入试验：在玻璃瓶灌入注射用水，并按常规方法密封（压塞、轧盖），此后，将其倒置于一盛有饱和盐水的托盘内，是胶塞及铝盖全部进入饱和盐水中。将其放入灭菌设备并按常规的灭菌程序灭菌，分析瓶中内容物是否含氯化钠检查密封完整性。

1.3 亚甲基蓝溶液法：

取适当数量的玻璃瓶，在玻璃瓶中灌入注射用水，按常规方法压塞、轧盖。胶塞及样品的处理最好模拟实际生产工艺。将样品倒置，放入装有一定浓度亚甲基蓝溶液的容器中，使其完全浸没。将容器放入真空箱中抽真空，维持一段时间，真空箱恢复至常压，继续维持一段时间。取出，用水冲洗瓶外，目检。亚甲基蓝溶液不得渗入瓶内。

开发阶段的容器密封完整验证方法有时也用于生产过程中的检测。

2、常见的密封完整性检查方法主要有如下几种：

2.1 利用染色浴测试密封性：

在高温灭菌箱灭菌之后，染色浴的测试可以在灭菌腔室内进行（如果技术条件允许的话），也可在另一个可以调整压力的容器中进行。将容器完全浸没在染色浴，并且存在负压的环境中。如果该容器有裂缝，空气就会从瓶中溢出，当容器表面有正压时，染色溶液会从裂缝进入瓶内部。通过目检剔除变色的容器。

对于小批量产品，染色浴是一个相对经济的做法，不需要很多技术仪器，而且可以检出较大的泄漏。然而，该方法具有如下缺点：

●必需对染色浴的溶液（染色物）进行控制，维护，并在使用后，以适当的方式排放，以符合环保的要求。此外，应确定清洁步骤，以便可靠的清除染色物的残留；

●如果是棕色玻璃，那么此方法的灵敏度较差，结果较难确认；

●如果该测试是在另一个可调压力的容器中进行，过程比较复杂，包括抽真空、加压（每次需要30分钟）以及产品转移、测试等步骤；

●染料被稀释或随着时间褪色；

●存在微生物污染风险，在容器上的裂痕须较大，才能在目检中检出，微小而不易检出的染色溶液渗漏，可导致微生物或化学污染。

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